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Stadol (butorfanol tartrato) - Descripción y Farmacología Clínica Stadol (tartrato de butorfanol) Inyección, USP Stadol NS (tartrato de butorfanol) spray nasal DESCRIPCIÓN tartrato de butorfanol es un analgésico agonista-antagonista opioide derivado sintéticamente de la serie fenantreno. El nombre químico es (-) - 17- (ciclobutilmetil) morfinano-3, 14-diol [S - (R *, R *)] - 2,3 - dihidroxibutanodioato (1: 1) (sal). La fórmula molecular es C 21 H 29 NO 2, C 4 H 6 O 6. lo que corresponde a un peso molecular de 477,55 y la siguiente fórmula estructural: tartrato de butorfanol es una sustancia cristalina blanca. La dosis se expresa como la sal de tartrato. Un miligramo de la sal es equivalente a 0,68 mg de la base libre. El coeficiente de partición tampón de n-octanol / acuosa de butorfanol es 180: 1 a pH 7,5. Stadol (butorfanol tartrato) Inyección, USP, es un estéril, parenteral, solución acuosa de tartrato de butorfanol para la administración intravenosa o intramuscular. Además de 1 o 2 mg de tartrato de butorfanol, cada ml de solución contiene 3,3 mg de ácido cítrico, citrato de sodio 6,4 mg, y cloruro de sodio 6,4 mg y 0,1 mg de cloruro de bencetonio (sólo en vial de múltiples dosis) como conservante. Stadol NS (butorfanol tartrato) spray nasal es una solución acuosa de tartrato de butorfanol para la administración como una pulverización dosificada a la mucosa nasal. Cada botella de Stadol NS contiene 2,5 ml de una solución 10 mg / ml de tartrato de butorfanol con cloruro de sodio, ácido cítrico, y cloruro de bencetonio en agua purificada con hidróxido de sodio y / o ácido clorhídrico añadido para ajustar el pH a 5,0. El depósito de la bomba debe cebarse completamente (ver INSTRUCCIONES PARA EL PACIENTE) antes del uso inicial. Después de cebado inicial de cada pulverización dosificada Realiza una media de 1,0 mg de tartrato de butorfanol y la botella de 2,5 ml entregará un promedio de 1.410 dosis de Stadol NS dependiendo de cómo es necesario volver a cebar mucho. FARMACOLOGÍA CLÍNICA General de Farmacología y mecanismo de acción El butorfanol es un agonista-antagonista mixto con baja actividad intrínseca en los receptores de las de los receptores opiáceos. Sus interacciones con estos receptores en el sistema nervioso central aparentemente median la mayoría de sus efectos farmacológicos, incluyendo analgesia. Además de la analgesia, efectos sobre el SNC incluyen depresión de la actividad respiratoria espontánea y la tos, la estimulación del emético centro, miosis y sedación. Efectos posiblemente mediadas por mecanismos no del SNC incluyen la alteración de la resistencia cardiovascular y la capacitancia, el tono broncomotor, secreción gastrointestinal y la actividad motora, y la actividad del esfínter de la vejiga. En un modelo animal, la dosis de tartrato de butorfanol necesaria para antagonizar la analgesia morfina en un 50% fue similar a la de la nalorfina, menor que la de la pentazocina y más que eso para la naloxona. La actividad farmacológica de los metabolitos butorfanol no se ha estudiado en seres humanos; en estudios con animales, los metabolitos butorfanol han demostrado alguna actividad analgésica. En los estudios humanos de butorfanol (ver ensayos clínicos), la sedación se observa comúnmente en dosis de 0,5 mg o más. Narcosis se produce por 1015 minutos por vía intravenosa. El butorfanol, como otros agonistas-antagonistas mixtos con una alta afinidad por el receptor, puede producir efectos psicotomiméticos desagradables en algunos individuos. Las náuseas y / o vómitos pueden ser producidos por dosis de 1 mg o más administrados por cualquier vía. En los estudios humanos que involucran a individuos sin disfunción respiratoria significativa, 2 mg de butorfanol IV y 10 mg de sulfato de morfina IV respiración deprimida en un grado comparable. En dosis más altas, la magnitud de la depresión respiratoria con butorfanol no se incrementa apreciablemente; sin embargo, la duración de la depresión respiratoria es más largo. La depresión respiratoria observó después de la administración de butorfanol a los seres humanos por cualquier vía se invierte mediante el tratamiento con naloxona, un antagonista específico de los opioides (ver SOBREDOSIS: Tratamiento). tartrato de butorfanol demuestra efectos antitusivos en animales a dosis menores que los necesarios para la analgesia. Los cambios hemodinámicos observados durante el cateterismo cardíaco en pacientes que reciben solo 0,025 mg / kg dosis intravenosas de butorfanol han incluido aumentos de la presión arterial pulmonar, presión de enclavamiento y la resistencia vascular, aumento de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, y en la presión arterial sistémica. farmacodinámica El efecto analgésico de butorfanol es influenciado por la vía de administración. El inicio de la analgesia se encuentra a pocos minutos de la administración intravenosa, dentro de los 15 minutos de la inyección intramuscular, y dentro de 15 minutos para las dosis de spray nasal. actividad analgésica de pico se produce dentro de 302 horas después de la administración por pulverización nasal. La duración de la analgesia varía en función del modelo de dolor, así como la vía de administración, pero es generalmente 35 horas) (véase ensayos clínicos). farmacocinética Stadol inyección se absorbe rápidamente después de la inyección IM y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 2040 minutos. Después de la administración nasal, los niveles sanguíneos máximos de 0,970% y no se ha modificado en los pacientes con rinitis alérgica. En los pacientes que utilizan un vasoconstrictor nasal (oximetazolina) la fracción de la dosis absorbida se mantuvo sin cambios, pero se redujo la velocidad de absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron de aproximadamente media los obtenidos en ausencia del vasoconstrictor. Después de su fase inicial de absorción / distribución, la farmacocinética de dosis única de butorfanol por la vía intravenosa, intramuscular, y las rutas de administración nasal son similares (véase la Figura 1). Los niveles plasmáticos Figura 1Butorphanol Después IV, IM, y el aerosol nasal La administración de 2 mg Dosis La unión a proteínas del suero es independiente de la concentración en el rango logrado en la práctica clínica (hasta 7 ng / ml) con una fracción unida de aproximadamente 80%. El volumen de distribución de butorfanol varía de 305154 litros / hora (véase la Tabla 1). (A) los sujetos jóvenes (n = 24) son de 20 a 40 años de edad y de edad avanzada (n = 24) son mayores de 65 años de edad. (B) Tiempo para alcanzar la concentración plasmática. Proporcionalidad de la dosis para Stadol NS se ha determinado en el estado estacionario en dosis de hasta 4 mg a intervalos de 6 horas. El estado estacionario se alcanza en 2 días. La concentración plasmática máxima media en estado estacionario fue de 1,8 veces (máximo 3 veces) después de una sola dosis. La droga se transporta a través de la sangre del cerebro y las barreras placentaria y en la leche humana (ver Precauciones: parto y el nacimiento y las madres lactantes). El butorfanol se metaboliza extensamente en el hígado. El metabolismo es cualitativa y cuantitativamente similar después por vía intravenosa, intramuscular, o la administración nasal. La biodisponibilidad oral es única 517% debido a la extensa metabolismo de primer paso del butorfanol. El principal metabolito de butorfanol es hydroxybutorphanol, mientras norbutorphanol se produce en pequeñas cantidades. Ambos se han detectado en el plasma después de la administración de butorfanol, con norbutorphanol presente a nivel de trazas en la mayoría de los puntos de tiempo. La vida media de eliminación de hydroxybutorphanol es de aproximadamente 18 horas y, como consecuencia, la acumulación considerable ( 5 veces) se produce cuando el butorfanol se dosifica a estado estable (1 mg transnasalmente cada 6 h durante 5 días). La eliminación ocurre por la orina y la excreción fecal. Cuando 3 H butorfanol marcado se administra a sujetos normales, la mayoría (7,080%) de la dosis se recupera en la orina, mientras que aproximadamente el 15% se recupera en las heces. Alrededor del 5% de la dosis se recuperó en la orina como el butorfanol. Cuarenta y nueve por ciento se elimina en la orina como hydroxybutorphanol. Menos del 5% se excreta en la orina como norbutorphanol. farmacocinética butorfanol en los ancianos se diferencian de los pacientes más jóvenes (ver Tabla 1). La biodisponibilidad absoluta media de Stadol NS en las mujeres de edad avanzada (48%) fue menor que en los hombres de edad avanzada (75%), jóvenes (68%), o las mujeres jóvenes (70%). La semivida de eliminación es mayor en los ancianos (6,6 horas en comparación con 4,7 horas en sujetos más jóvenes). En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 30 ml / min, la vida media de eliminación fue aproximadamente el doble y el aclaramiento corporal total fue de aproximadamente la mitad (10,5 horas [espacio de 150 l / h] en comparación con 5,8 horas [de despacho de 260 l / h] en sujetos sanos). No se observó ningún efecto sobre la Cmáx Tmáx o después de una sola dosis. Después de la administración intravenosa a pacientes con insuficiencia hepática, la vida media de eliminación de butorfanol fue aproximadamente el triple y el aclaramiento corporal total fue aproximadamente la mitad (vida media de 16,8 horas, despacho de 92 L / h) en comparación con sujetos sanos (vida media de 4,8 horas , el despacho de 175 L / h). La exposición de los pacientes con insuficiencia hepática a butorfanol fue significativamente mayor (aproximadamente 2 veces) que en sujetos sanos. Se observaron resultados similares después de la administración nasal. No se observó ningún efecto sobre la Cmáx Tmáx o después de una sola dosis intranasal. Para más recomendaciones consulte Precauciones: enfermedad hepática y renal. Interacciones con la drogas . y Uso geriátrico y Farmacología clínica: individualización de la dosis. Ensayos clínicos La eficacia de los analgésicos opioides varía en diferentes síndromes de dolor. Los estudios con Stadol inyección se han realizado en el postoperatorio (principalmente abdominal y ortopédica) el dolor y el dolor durante el parto, como preoperatoria y medicación preanestésica, y como complemento a la anestesia equilibrada (véase más adelante). Los estudios con Stadol NS se han realizado en el postoperatorio (, ortopédica, sección general, oral cesárea) el dolor, el dolor postepisiotomy, en el dolor de origen musculoesquelético y dolor en la migraña (véase más adelante). El uso en el tratamiento del dolor El dolor postoperatorio: La eficacia analgésica de Stadol inyección para el dolor posoperatorio fue investigado en varios estudios con control activo de doble ciego que involucraron a 958 pacientes tratados con butorfanol. Se han encontrado las siguientes dosis de tener efecto analgésico aproximadamente equivalente: 2 mg butorfanol, 10 mg de morfina, pentazocina 40 mg y 80 mg de meperidina. Después de la administración intravenosa de inyección Stadol, la aparición y el efecto analgésico máximo producido por el momento de la primera observación (30 minutos). Después de la administración intramuscular, la aparición de alivio del dolor se produjo en 30 minutos o menos, y el efecto pico se produjo entre 30 minutos y 1 hora. La duración de la acción de Stadol de inyección fue de 34 horas cuando se define como el tiempo necesario para la intensidad del dolor para volver al nivel previo al tratamiento o el tiempo a un nuevo tratamiento. La eficacia analgésica de Stadol NS se evaluó (aproximadamente 35 pacientes por grupo de tratamiento) en un ensayo general y cirugía ortopédica. se compararon dosis únicas de Stadol NS (1 o 2 mg) y la meperidina IM (37,5 o 75 mg). Analgesia proporcionada por 1 y 2 mg de dosis de Stadol NS era similar a 37,5 y 75 mg meperidina, respectivamente, con el inicio de la analgesia dentro de los 15 minutos y el efecto analgésico máximo dentro de 1 hora. La mediana de la duración del alivio del dolor fue de 2,5 horas con 1 mg Stadol NS, 3.5 horas con 2 mg Stadol NS y 3,3 horas con cualquiera de las dosis de la meperidina. En una sección de prueba poscesárea, Stadol NS administró a 35 pacientes en dos dosis de 1 mg de 60 minutos aparte se comparó con una dosis única de 2 mg de Stadol NS o una sola dosis IV 2 mg de Stadol inyección (37 pacientes cada uno). El inicio de la analgesia fue a los 15 minutos para todos los regímenes Stadol. efectos analgésicos de pico de 2 mg por vía intravenosa inyección Stadol y Stadol NS fueron similares en magnitud. La duración del alivio del dolor proporcionado por ambos 2 mg regímenes Stadol NS fue de aproximadamente 4,5 horas y fue mayor que la inyección intravenosa Stadol (2,6 horas). La migraña dolor de cabeza: la eficacia analgésica de dos dosis de 1 mg 1 hora de diferencia de Stadol NS en el dolor migraña se comparó con una dosis única de 10 mg de metadona IM (31 y 32 pacientes, respectivamente). inicio de la analgesia significativa se produjo a los 15 minutos, tanto para Stadol NS y metadona IM. Pico efecto analgésico se produjo a las 2 horas para Stadol NS y 1,5 horas para la metadona. La mediana de la duración del alivio del dolor fue de 6 horas con Stadol NS y 4 horas con metadona a juzgar por el tiempo en que aproximadamente la mitad de los pacientes remedicated. En otros dos estudios clínicos en pacientes con dolor de cabeza de migraña, una dosis inicial de 2 mg de Stadol NS seguida de un 1 mg de dosis 1 hora más tarde (76 pacientes) se comparó con cualquiera de 75 mg de meperidina IM (24 pacientes) o placebo ( 72 pacientes). El inicio, la actividad máxima, y ​​la duración fueron similares con ambos tratamientos activos; Sin embargo, la incidencia de acontecimientos adversos (náuseas, vómitos, mareos) fue mayor en estos dos ensayos con la dosis inicial de 2 mg de Stadol NS que en el ensayo con la dosis inicial de 1 mg. La medicación preanestésica Stadol inyección (2 mg y 4 mg) y la meperidina (80 mg) se estudiaron para su uso como medicación preanestésica en pacientes quirúrgicos hospitalizados. Los pacientes recibieron una sola dosis intramuscular de cualquiera de inyección Stadol o meperidina aproximadamente 90 minutos antes de la anestesia. El régimen de la anestesia incluye la inducción barbitúrico, seguido de óxido nitroso y oxígeno con halotano o enflurano, con o sin un relajante muscular. preparación anestésica se valoró como satisfactoria en todos los pacientes 42 Stadol inyección independientemente del tipo de cirugía. La anestesia equilibrada Inyección Stadol administrado por vía intravenosa (dosis media de 2 mg) se comparó con sulfato de morfina por vía intravenosa (dosis media 10 mg) como premedicación poco antes de la inducción de tiopental, seguido de anestesia equilibrada en 50 ASA Clase 1 y 2 pacientes. a continuación, se mantuvo la anestesia por vía intravenosa dosis repetidas, con un promedio de 4,6 mg Stadol inyección y 22,8 mg de morfina por paciente. inducción y mantenimiento de anestesia general fueron calificados como satisfactorios tanto con inyección Stadol (25 pacientes) y morfina (25 pacientes), independientemente del tipo de cirugía realizada. Aparición de la anestesia fue comparable con ambos agentes. Trabajo La eficacia analgésica de la inyección intravenosa Stadol se estudió en el dolor durante el parto. En un total de 145 pacientes, Stadol inyección (1 mg y 2 mg) fue tan eficaz como 40 mg y 80 mg de meperidina (144 pacientes) en el alivio del dolor durante el parto, sin efecto sobre la duración o el progreso del trabajo. Ambos fármacos atraviesan fácilmente la placenta y entraron en la circulación fetal. La condición de los niños en estos estudios, determinados por las puntuaciones de Apgar a 1 y 5 minutos (8 o superior) y el tiempo hasta la respiración sostenida, mostró que Stadol inyección tuvo los mismos efectos en los bebés como la meperidina. En estos estudios, las pruebas neuroconductuales en niños expuestos a Stadol inyección a una media de 18,6 horas después del parto no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Individualización de la dosis El uso de butorfanol en pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con insuficiencia hepática, y durante el parto requiere precauciones especiales (véase más adelante y las secciones correspondientes en PRECAUCIONES). Stadol inyección Para aliviar el dolor del régimen de dosis inicial recomendada de Stadol inyección es de 1 mg IV o IM 2 mg con dosis repetidas cada 3 a 4 horas, según sea necesario. Este régimen de dosificación es probable que sea eficaz para la mayoría de los pacientes. ajuste de la dosis de inyección Stadol deben basarse en la observación de sus efectos beneficiosos y adversos. La dosis inicial en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática por lo general debe ser la mitad de la dosis recomendada en adultos (0,5 mg IV y 1,0 mg IM). Dosis repetidas en estos pacientes deben ser determinados por los pacientes en lugar de la respuesta a intervalos fijos, pero en general no serán menos de 6 horas (ver Precauciones). La dosis preoperatoria habitual es de 2 mg IM 6090 dado minutos antes de la cirugía o 2 mg IV, poco antes de la inducción. Esto es aproximadamente equivalente en su efecto sedante a 10 mg de morfina o 80 mg de meperidina. Esta dosis única preoperatoria debe individualizar en función de la edad, peso corporal, estado físico, condición patológica subyacente, el uso de otras drogas, el tipo de anestesia que se utilizará, y el procedimiento quirúrgico involucrado. Durante el mantenimiento de la anestesia equilibrada la dosis incrementales habitual de Stadol inyección es de 0,5 a 1,0 mg IV. La dosis incrementales puede ser mayor, hasta 0,06 mg / kg (4 mg / 70 kg), dependiendo de sedante anterior, analgésicos, y fármacos hipnóticos administrados. La dosis total de Stadol inyección variará; Sin embargo, los pacientes rara vez requieren menos de 4 mg o más de 12,5 mg (aproximadamente 0,06 hasta 0,18 mg / kg). Al igual que con otros opiáceos de esta clase, Stadol inyección no puede proporcionar analgesia intraoperatoria adecuada en todos los pacientes o en todas las condiciones. Un fracaso para lograr la analgesia con éxito durante la anestesia equilibrada comúnmente se refleja por el aumento de tono simpático general. En consecuencia, si la presión arterial o la frecuencia cardíaca sigue en aumento, debe considerarse la posibilidad de añadir un anestésico líquido volátil potente inhalación u otra medicación intravenosa. En el trabajo, la dosis inicial recomendada de Stadol inyección es 1 ó 2 mg IM o IV en las madres con fetos de 37 semanas de gestación o más allá y sin signos de sufrimiento fetal. ajuste de la dosis de Stadol Inyección en el trabajo deben basarse en la respuesta inicial teniendo en consideración analgésico concomitante o fármacos sedantes y la hora prevista de entrega. Una dosis no debe repetirse en menos de 4 horas ni administró menos de 4 horas antes de la entrega anticipada (ver Precauciones). Stadol NS La dosis habitual recomendada para la administración nasal inicial es de 1 mg (1 pulverización en una fosa nasal). Si alivio adecuado del dolor no se consigue en 6090 minutos, una dosis adicional de 1 mg puede ser dada. La secuencia dosis inicial descrito anteriormente se puede repetir en 34 horas según sea necesario después de la segunda dosis de la secuencia. Para el tratamiento del dolor severo, una dosis inicial de 2 mg (1 pulverización en cada fosa nasal) se puede utilizar en pacientes que van a ser capaces de permanecer recostada en el caso de somnolencia o mareos ocurre. En estos pacientes las dosis adicionales no deben administrarse durante 3-4 horas. La incidencia de acontecimientos adversos es mayor con una dosis inicial de 2 mg (ver Ensayos Clínicos). La secuencia de la dosis inicial en pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática se debe limitar a 1 mg seguida, si es necesario, por 1 mg de 90-120 minutos. La secuencia de repetición de dosis en estos pacientes debe ser determinado por los pacientes en lugar de la respuesta a horas fijas, pero en general no será menor que en intervalos de 6 horas (ver Precauciones).